Uma via excitatória monossináptica do tronco cerebral que impulsiona atividades locomotoras e respostas cardiovasculares simpáticas

Nature Communications volume 13, número do artigo: 5079 (2022) Citar este artigo

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O exercício, incluindo a locomoção, requer ajustes cardiovasculares autonômicos apropriados para atender às demandas metabólicas dos músculos em contração, mas a arquitetura funcional do cérebro subjacente a esses ajustes permanece desconhecida. Aqui, demonstramos circuitos do tronco cerebral que desempenham um papel essencial na transmissão de sinais motores volitivos, ou seja, comando central, para impulsionar atividades locomotoras e respostas cardiovasculares simpáticas. Neurônios locomotores mesencefálicos em ratos transmitem sinais excitatórios acionados por comando central para a medula ventrolateral rostral, pelo menos parcialmente, por meio de processos glutamatérgicos, para ativar os sistemas nervoso somatomotor e simpático. A excitação optogenética desta via monossináptica provoca respostas locomotoras e cardiovasculares como visto durante o exercício de corrida, enquanto a inibição da via suprime as atividades locomotoras e a elevação da pressão arterial durante a corrida voluntária sem afetar a homeostase cardiovascular basal. Estes resultados demonstram uma importante via subcortical que transmite sinais de comando central, fornecendo uma visão chave sobre o mecanismo do circuito central necessário para o condicionamento fisiológico essencial para maximizar o desempenho do exercício.

O exercício, incluindo a locomoção, que faz parte do comportamento fundamental dos vertebrados, incluindo os humanos, é acompanhado por ajustes cardiovasculares autónomos que fornecem os recursos metabólicos, como combustível e oxigénio, exigidos pela contração dos músculos esqueléticos e, assim, aumentam o desempenho físico. A contribuição de um sinal motor descendente feedforward do prosencéfalo para o controle cardiovascular tem sido sugerida há mais de um século . Atualmente, esse sinal feedforward tem sido chamado de comando central e postulado como ativação paralela dos sistemas motores somáticos e autonômicos no cérebro para aumentar simultaneamente a atividade muscular juntamente com a pressão arterial e a contratilidade cardíaca3. Este conceito veio pela primeira vez de um estudo humano mostrando que a magnitude das respostas cardiovasculares durante o exercício isométrico voluntário em tensão muscular constante correlacionou-se positivamente com a quantidade de ativação do comando central que foi alterada por contrações reflexivas devido à vibração do tendão no músculo agonista ou antagonista4. O comando central está acoplado à ativação do sistema nervoso simpático independentemente do feedback do movimento, como mostrado pelos aumentos nas variáveis cardiovasculares durante a locomoção fictícia em gatos paralisados e decorticados5 e pelas respostas cardiovasculares exageradas à contração muscular voluntária em seres humanos após paralisia6,7.

A localização precisa da fonte do comando central permanece obscura porque o mecanismo do circuito central pelo qual os sinais de comando central provocam ajustes cardiovasculares autonômicos durante o exercício ainda não foi totalmente elucidado. Regiões cerebrais autônomas ativadas em resposta ao exercício voluntário8,9,10,11,12 ou regiões cuja estimulação provoca respostas autonômicas ou somatomotoras13,14,15,16,17,18 podem estar envolvidas no controle do comando central da circulação. Por exemplo, estudos humanos utilizando técnicas neurocirúrgicas sugeriram que os circuitos mesencefálicos, incluindo o núcleo subtalâmico (STN) e a substância cinzenta periaquedutal (PAG), cujas atividades neuronais são elevadas durante o exercício volitivo11, configuram circuitos subcorticais para retransmitir sinais de comando central19, como evidenciado pelo efeito pressor de estimulação elétrica do STN17 ou PAG18 dorsal/lateral em pacientes acordados com doença de Parkinson ou dor crônica. No entanto, os papéis causais destas regiões cerebrais nas alterações autonômicas durante o exercício, bem como nas conexões funcionais com outras regiões, não foram demonstrados. O substrato cerebral do comando central também ganhou importância clínica. A regulação cardiovascular anormal durante o exercício em condições patológicas, como insuficiência cardíaca, aumenta a intolerância ao exercício e o risco de eventos cardíacos fatais, como arritmia20. Isto é, pelo menos em parte, causado pela disfunção do comando central21,22, enquanto os programas de exercícios terapêuticos para os pacientes melhoram o seu estado funcional e resultados23.

6 weeks old) anesthetized with 1–5% isoflurane in oxygen, intubated, and artificially ventilated (SN480–7, Shinano) were positioned in a stereotaxic head unit (900LOS from David Kopf Instruments, Inc., or SR-6R from Narishige). CTb or given AAV solution was injected into the brain site of interest by using a calibrated pressure-microinjection system (Nanoject II, Drummond Scientific Co.). For injections to the RVLM, the dorsal surface of the medulla was exposed by a midline incision made through the skin covering the back of the head, followed by dissection of the muscles overlaying the base of the skull, and then an incision made through the atlanto-occipital membrane. The coordinates for the RVLM injections (1.0 mm rostral and 1.8 mm lateral to the calamus scriptorius; 3.5–3.7 mm ventral to the dorsal surface of the medulla) corresponded to those located approximately caudally to the caudal pole of the facial nuclei. For injections to the MLR (8.0 mm caudal, 2.0 mm lateral, and 6.3–6.9 mm ventral to the bregma), the skull was exposed by a midline incision of the skin and two burr holes were made in the skull. The solutions injected into the brain were as follows: Alexa-555-conjugated CTb (1.0 mg/1 mL PBS, C34776, Thermo Fisher Scientific) (23.0 nL × 4, RVLM), AAV-CMV-ChIEF-tdTomato (46.0 nL × 4, MLR), AAV-CMV-palGFP (46.0 nL × 4, MLR), AAV-Ef1α-DIO-iChloC-mCherry (46.0 nL × 4, MLR), AAV- Ef1α-DIO-EYFP (46.0 nL × 4, MLR), AAV-Ef1α-DIO-ChR2-eYFP (46.0 nL × 4, MLR), a mixture of AAV-Ef1α-DIO-ChR2-eYFP and AAV-Ef1α-DIO-iChloC-mCherry (1:1, 46.0 nL × 4, MLR), AAVrg-hsyn-EGFP (23.0 nL × 3, RVLM), AAVrg-Syn-ChR2(H134R)-GFP (23.0 nL x 3, RVLM), and AAVrg-pgk-Cre (23.0 nL × 3, RVLM). After injections, the micropipette remained inserted for 5 min before it was withdrawn./p> 1 s after optogenetic interventions (e.g., Fig. 4f), the data were included in the analyses. In each rat on an experimental day, 2–6 trials were conducted in random order, and intervals of at least 10 min were allowed between trials. Experimental days were at least 2 days apart./p>9 weeks old), these rats received bilateral injections into the MLR with AAV-Ef1α-DIO-iChloC-mCherry or AAV-Ef1a-DIO-EYFP and into the RVLM with AAVrg-pgk-Cre, and they were implanted with fiber-optic cannulas and a telemetry transmitter (as described above). The experiment was conducted during the dark phase. On the experimental day, the fiber-optic cannulas were connected to the laser via the patch cords and rotary joint, and the power output for MLR illumination was preset at 10 mW./p>