A consolidação noradrenérgica da memória de reconhecimento social é mediada por β

Biologia das Comunicações, volume 5, número do artigo: 1097 (2022) Citar este artigo

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A memória de reconhecimento social (SRM) é crítica para manter as relações sociais e aumentar a taxa de sobrevivência. O córtex pré-frontal medial (mPFC) é uma importante área cerebral associada ao armazenamento de SRM. A liberação de norepinefrina (NE) regula a excitabilidade intrínseca neuronal do mPFC e a transmissão sináptica excitatória; no entanto, os papéis da sinalização NE no circuito da via do locus coeruleus (LC) para o mPFC durante o armazenamento do SRM são desconhecidos. Aqui descobrimos que as projeções LC-mPFC NE regulavam bidirecionalmente a consolidação do SRM. A infusão de propranolol e receptores β-adrenérgicos (β-ARs) ou nocaute de β-arrestina2 no mPFC interromperam a consolidação do SRM. Quando o carvedilol, um β-bloqueador que pode ativar levemente a sinalização influenciada pela β-arrestina, foi injetado, os camundongos não mostraram supressão significativa da consolidação do SRM. A consolidação prejudicada do SRM causada pelo nocaute de β1-AR ou β-arrestina2 no mPFC não foi resgatada pela ativação das projeções NE do LC-mPFC; no entanto, o SRM prejudicado pela inibição das projeções NE do LC-mPFC ou nocaute de β1-AR no mPFC foi restaurado pela ativação da via de sinalização da β-arrestina no mPFC. Além disso, a ativação da sinalização da β-arrestina melhorou a consolidação do SRM em camundongos idosos. Nosso estudo sugere que as projeções NE de LC-mPFC regulam a consolidação de SRM através da sinalização β-AR polarizada por β-arrestina.

A memória de reconhecimento social (SRM) é fundamental para estabelecer e manter relações sociais1, que são essenciais para a adaptação, reprodução e sobrevivência ambiental2,3. Em roedores, o SRM é avaliado pela capacidade de distinguir e preferir novos co-específicos em vez de co-específicos familiares que foram encontrados anteriormente. Tal como acontece com outras formas de aprendizagem, a informação social é adquirida e consolidada quando os traços lábeis são estabilizados na memória de longo prazo4. Os mecanismos subjacentes à consolidação do MRE não são claros.

O córtex pré-frontal medial (mPFC) é fundamental para uma ampla gama de comportamentos sociais1,5. O mPFC está incluído em vários neurocircuitos que são cruciais para a memória social, incluindo os circuitos hipocampo ventral – mPFC, amígdala – mPFC e circuitos olfativos – mPFC . Infusões de antagonistas dos receptores NMDA ou AMPA/cainato no mPFC previnem a consolidação do SRM9. Esta evidência sugere que a transmissão sináptica glutamatérgica no mPFC regula a capacidade social e a memória de reconhecimento social. A excitabilidade neuronal no mPFC também é crítica para a memória social. Os neurônios excitatórios no mPFC formam conjuntos distintos que estão sintonizados para a exploração social e transmitem informações sobre alvos sociais . A ativação de neurônios excitatórios no mPFC diminui a exploração social11. A ativação quimiogenética de neurônios excitatórios mPFC em camundongos deficientes em Shank3 restaura o reconhecimento social reduzido . A síntese proteica no mPFC é necessária para a consolidação do SRM, mas não para o reconhecimento social13. A norepinefrina (NE) é um neuromodulador comum que desempenha um papel fundamental na atenção, percepção e cognição14. Os neurônios de noradrenalina no locus coeruleus (LC), a principal fonte de NE no sistema nervoso central, projetam-se amplamente para o prosencéfalo, incluindo o mPFC através de arborização axonal altamente ramificada . Registros de patch-clamp mostraram que a liberação de NE aumenta a excitabilidade intrínseca neuronal do mPFC, que é bloqueada pelo antagonista do receptor β-adrenérgico (β-AR) . A ativação de β-AR também facilita as respostas pós-sinápticas de sinapses excitatórias em neurônios piramidais no mPFC19. No entanto, permanece desconhecido se o sistema LC-mPFC NE está envolvido no SRM e como a sinalização NE no mPFC poderia contribuir para a consolidação do SRM.

β-ARs são receptores prototípicos heterotriméricos acoplados à proteína de ligação ao nucleotídeo de guanina (proteína G) (GPCRs) que respondem ao NE. A ligação do ligante induz alterações conformacionais do GPCR que recrutam proteínas G heterotriméricas, levando à ativação da adenilato ciclase. Além disso, a fosforilação do GPCR dependente de ligante promove o recrutamento de β-arrestina, que induz a dessensibilização do receptor . Além disso, a β-arrestina pode atuar como uma proteína-esquema, iniciando vias de sinalização independentes das proteínas G21. Nossos estudos anteriores mostraram que a sinalização tendenciosa por β-AR / β-arrestina no córtex entorrinal medeia a reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos . No entanto, as contribuições da sinalização β-AR influenciada pela proteína G e pela β-arrestina na memória social permanecem em grande parte desconhecidas.